HPV & ΝΚ κύτταρα

Πώς βοηθούν τα NK κύτταρα σε μια λοίμωξη από HPV
Πώς ο HPV αποφεύγει την ανοσολογική αναγνώριση
Τι ενισχύει τη δράση των NK κυττάρων
Τι αποδυναμώνει τα NK κύτταρα
Ποιοι τύποι HPV είναι πιο “ανθεκτικοί” στο ανοσοποιητικό (σε σχέση με τα ΝΚ)
Πώς εξελίσσεται η HPV λοίμωξη στο επιθήλιο (εστιάζοντας στον ρόλο των ΝΚ)
Πώς σχετίζεται η δράση των ΝΚ με την ανάπτυξη προκαρκινικών αλλοιώσεων (CIN)
Γιατί κάποιες γυναίκες απαλλάσσονται από τον HPV γρήγορα και άλλες όχι (ρόλος NK κυττάρων)
Πώς σχετίζονται τα NK κύτταρα με την ανάπτυξη προκαρκινικών αλλοιώσεων (CIN)
Πώς ο HPV “εξουδετερώνει” συγκεκριμένους υποδοχείς των NK (NKG2D, KIR κ.ά.)
Πώς οι ορμόνες και ο εμμηνορροϊκός κύκλος επηρεάζουν τα NK στον τράχηλο
Πώς τα NK εμπλέκονται στην υποχώρηση CIN μετά από θεραπεία (π.χ. LEEP, κωνοειδή κ.λπ.)

Τα ενεργά NK κύτταρα (Natural Killer cells) παίζουν σημαντικό ρόλο στην άμυνα του οργανισμού απέναντι σε ιογενείς λοιμώξεις, όπως ο HPV (Human Papillomavirus). Δεν αποτελούν θεραπεία από μόνα τους, αλλά συμμετέχουν στην ανοσολογική αντίδραση που μπορεί να βοηθήσει τον οργανισμό να ελέγξει ή και να απομακρύνει τη λοίμωξη.

Πώς βοηθούν τα NK κύτταρα σε μια λοίμωξη από HPV;

1. Αναγνωρίζουν και σκοτώνουν μολυσμένα κύτταρα: Τα NK κύτταρα μπορούν να εντοπίζουν κύτταρα που έχουν μολυνθεί από HPV και παρουσιάζουν ανώμαλες αλλαγές. Δεν χρειάζονται ειδικά αντιγόνα για να ενεργοποιηθούν∙ ενεργοποιούνται όταν «διαβάζουν»: α) μειωμένη έκφραση MHC-I (συχνή σε HPV-μολυσμένα κύτταρα), β) αυξημένα στρες-σήματα στην κυτταρική επιφάνεια
Μόλις αναγνωρίσουν ένα μολυσμένο κύτταρο, το καταστρέφουν απελευθερώνοντας περφορίνη και γκρανζύμες.

2. Παράγουν κυτταροκίνες που ενισχύουν την ανοσοαπόκριση: Τα NK κύτταρα εκκρίνουν IFN-γ (ιντερφερόνη-γάμα), η οποία: α) περιορίζει τον πολλαπλασιασμό του ιού, β) ενεργοποιεί μακροφάγα και Τ-λεμφοκύτταρα
-βοηθά την ανάπτυξη μιας πιο στοχευμένης προσαρμοστικής ανοσίας
Αυτό είναι σημαντικό για την κάθαρση των HPV λοιμώξεων.

3. Συνεργάζονται με ένα ενεργό ανοσοποιητικό: Η δράση των NK κυττάρων δημιουργεί ένα πρώτο «φράγμα» ελέγχου του ιού, μέχρι να ενεργοποιηθούν πιο εξειδικευμένα κύτταρα, όπως: α) CD8+ κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα, β) CD4+ Τ-βοηθητικά κύτταρα
Αυτή η συνεργασία αυξάνει τις πιθανότητες ο οργανισμός να απομακρύνει τον HPV.

Γιατί έχει σημασία αυτό στον HPV; Οι περισσότερες HPV λοιμώξεις καθαρίζονται φυσικά μέσα σε 1–2 χρόνια χάρη στο ανοσοποιητικό. Ισχυρή δράση NK κυττάρων συσχετίζεται με: α)ταχύτερη κάθαρση του ιού, β) μικρότερη πιθανότητα εμμένουσας λοίμωξης, γ) μικρότερο κίνδυνο για ανάπτυξη προκαρκινικών αλλοιώσεων

Πώς ο HPV αποφεύγει την ανοσολογική αναγνώριση:

Ο HPV είναι ένας «αθόρυβος» ιός. Έχει εξελιχθεί έτσι ώστε να κρύβεται από το ανοσοποιητικό σύστημα και να προκαλεί ελάχιστη φλεγμονή.
Μη παραγωγή ιαιμίας: Ο ιός παραμένει τοπικά στο επιθήλιο και δεν κυκλοφορεί στο αίμα, μειώνοντας τις πιθανότητες να γίνει αντιληπτός.
Πολύ χαμηλή έκφραση ιικών πρωτεϊνών: Ο HPV παράγει τις ιικές πρωτεΐνες του κυρίως σε ανώτερα στρώματα του επιθηλίου, όπου δεν βρίσκονται πολλά ανοσοκύτταρα.
Καταστολή MHC-I στα μολυσμένα κύτταρα: Οι πρωτεΐνες E5, E6 και E7 του HPV μπορούν να μειώσουν την παρουσίαση αντιγόνων MHC-I, κάνοντας τα μολυσμένα κύτταρα «αόρατα» στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό.
Ελαχιστοποίηση φλεγμονής: Ο HPV δεν προκαλεί κυτταρική λύση, άρα δεν παράγονται “σήματα κινδύνου” (DAMPs) που θα καλούσαν το ανοσοποιητικό.
Αποτέλεσμα: Ο ιός μπορεί να παραμένει για μήνες ή και χρόνια χωρίς να γίνει αντιληπτός, οδηγώντας σε εμμένουσες λοιμώξεις.

Τι ενισχύει τη δράση των NK κυττάρων:

Τα ΝΚ κύτταρα μπορούν να γίνουν ισχυρά όταν ο οργανισμός τους δίνει τα κατάλληλα σήματα.
Cytokines (κυτταροκίνες), α) IL-12, IL-15, IL-18 ενισχύουν την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό τους. β) Η IFN-α/β από μολυσμένα κύτταρα αυξάνει την αποτελεσματικότητά τους.
Συστηματική υγεία και lifestyle: επαρκής ύπνος, σωστή διατροφή (βιταμίνες A, C, D, ψευδάργυρος), άσκηση σε μέτρια ένταση, χαμηλό στρες. (Ως γενικοί παράγοντες που επηρεάζουν την ανοσία.)
Υγιής μικροβιακή χλωρίδα (ιδίως κολπική): Η ισορροπία λακτοβάκιλλων ενισχύει την τοπική ανοσολογική άμυνα και συσχετίζεται με ευκολότερη κάθαρση του HPV.
Εμβολιασμός HPV: Δεν «ενισχύει» άμεσα τα NK, αλλά ενισχύει συνολικά την ανοσιακή αναγνώριση HPV, διευκολύνοντας και τη δράση των NK μέσα στο ανοσολογικό περιβάλλον

Τι αποδυναμώνει τα NK κύτταρα

Ορισμένες καταστάσεις μειώνουν τη λειτουργικότητα των NK κυττάρων, αυξάνοντας την πιθανότητα εμμένουσας HPV λοίμωξης
Χρόνιο στρες: Το αυξημένο κορτιζόλη μπορεί να καταστείλει την κυτταροτοξική δράση των ΝΚ.
Κάπνισμα: Ο καπνός μειώνει τη δραστικότητα των ΝΚ και συνδέεται άμεσα με επιμονή του HPV και αυξημένο κίνδυνο αλλοιώσεων.
Κακή διατροφή / έλλειψη βασικών μικροθρεπτικών: Έλλειψη βιταμίνης D, B12, φολικού οξέος, ψευδαργύρου.
Αλκοόλ σε υπερβολή: Καταστέλλει τη φυσική κυτταροτοξικότητα.
Χρόνια φλεγμονή / λοίμωξη: Παράξενη αντίφαση: η χρόνια φλεγμονή οδηγεί σε «εξάντληση» των NK (NK exhaustion).
Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα: Μειώνουν την ικανότητα του οργανισμού να καταπολεμήσει HPV.
Ορμονικοί παράγοντες: Υψηλά επίπεδα οιστρογόνων ή προγεστερόνης μπορούν να τροποποιήσουν την ανοσολογική απόκριση, ειδικά στον τράχηλο.

Ποιοι τύποι HPV είναι πιο “ανθεκτικοί” στο ανοσοποιητικό (σε σχέση με τα ΝΚ)

Οι διαφορετικοί τύποι HPV έχουν διαφορετική ικανότητα να κρύβονται από τα ΝΚ.
Οι υψηλού κινδύνου HPV (16, 18, 31, 33 κ.λπ.) Αυτοί οι τύποι: α) καταστέλλουν περισσότερο την έκφραση MHC-I (E5/E7 proteins), β) μειώνουν σήματα στρες που χρειάζονται τα ΝΚ για αναγνώριση, γ) εκκρίνουν μικρομόρια που αναστέλλουν την παραγωγή IFN-γ στο μικροπεριβάλλον. Αυτό κάνει τα μολυσμένα κύτταρα λιγότερο ορατά στα ΝΚ.
Οι χαμηλού κινδύνου HPV (6, 11): Δεν έχουν τόσο ισχυρούς μηχανισμούς ανοσοδιαφυγής. Τα NK τα αναγνωρίζουν πιο εύκολα, και γι’ αυτό σπανίως οδηγούν σε εμμένουσα λοίμωξη ή δυσπλασία.

Πώς εξελίσσεται η HPV λοίμωξη στο επιθήλιο (εστιάζοντας στον ρόλο των ΝΚ)

Ο κύκλος εξέλιξης μπορεί να ειδωθεί ως «αγώνας δρόμου» ανάμεσα στον HPV και τα NK.
Φάση 1: Αρχική μόλυνση: Ο HPV μολύνει τα βασικά κυτταρικά στρώματα.. Τα NK εντοπίζουν τα πρώτα μολυσμένα κύτταρα μέσω: α) μειωμένης MHC-I, β) αυξημένων NKG2D ligands (σήματα στρες). Αν τα ΝΚ ενεργοποιηθούν έγκαιρα, η λοίμωξη συχνά σταματά εδώ.
Φάση 2: Εγκατάσταση της λοίμωξης: Αν τα ΝΚ «χάσουν τη μάχη» στην αρχή: α) ο HPV ανεβαίνει στα ανώτερα στρώματα, β) παράγει περισσότερες πρωτεΐνες E6/E7, Γ) μειώνει περαιτέρω σήματα που χρειάζονται τα ΝΚ. Αυτό δημιουργεί μια κρυφή λοίμωξη χωρίς μεγάλη φλεγμονή.
Φάση 3: Επιμονή της λοίμωξης: Τα NK καταστέλλονται από: α) χρόνια χαμηλόβαθμη φλεγμονή, β) τοπικούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες στον τράχηλο, γ) εξάντληση λόγω συνεχούς χαμηλού σήματος ενεργοποίησης
Το αποτέλεσμα: Τα NK δεν μπορούν να εξαλείψουν τα μολυσμένα κύτταρα → η λοίμωξη γίνεται εμμένουσα.

Πώς σχετίζεται η δράση των ΝΚ με την ανάπτυξη προκαρκινικών αλλοιώσεων (CIN)

Αυτό είναι ίσως το πιο σημαντικό κεφάλαιο.
Ισχυρά NK = χαμηλός κίνδυνος CIN: Όταν τα NK λειτουργούν σωστά: α) καταστρέφουν κύτταρα με ανώμαλη έκφραση E6/E7, β) εμποδίζουν τη συσσώρευση γενετικών βλαβών, γ) μειώνουν τον πληθυσμό των «άτυπων» κυττάρων στο επιθήλιο. Άρα περιορίζεται η πιθανότητα εμφάνισης CIN1–CIN3.
Αδύναμα ή ανασταλμένα NK = αυξημένος κίνδυνος CIN: Σε εμμένουσα HPV λοίμωξη: α) τα μολυσμένα κύτταρα συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται, β) η E6 απενεργοποιεί την p53, γ) η E7 απενεργοποιεί την Rb. Τα NK φυσιολογικά θα αναγνώριζαν τέτοια κύτταρα ως ανώμαλα.
Αλλά αν: κατασταλούν, εξαντληθούν, ή ο HPV κρύψει τα σήματα στρες, τότε δεν μπορούν να επέμβουν. Έτσι ανοίγει ο δρόμος για: CIN1 (ήπιες αλλοιώσεις) & CIN2–3 (υψηλού κινδύνου αλλοιώσεις). Η μείωση της δραστικότητας των ΝΚ έχει συσχετιστεί σε μελέτες με μεγαλύτερη πιθανότητα εξέλιξης σε προκαρκινικές βλάβες.

Γιατί κάποιες γυναίκες απαλλάσσονται από τον HPV γρήγορα και άλλες όχι (ρόλος NK κυττάρων)

Η ταχύτητα κάθαρσης του HPV εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το πόσο αποτελεσματικά ενεργοποιούνται τα ΝΚ κύτταρα.
 Ισχυρή NK απόκριση → ταχεία κάθαρση HPV: Άτομα με: α) υψηλή κυτταροτοξικότητα NK, β) αυξημένη παραγωγή IFN-γ, γ) επαρκή ενεργοποίηση από IL-12 / IL-15 από δενδριτικά κύτταρα, καταφέρνουν να σκοτώσουν γρήγορα τα αρχικά μολυσμένα κύτταρα στο επιθήλιο. Αυτό «κόβει» τον κύκλο ζωής του HPV πριν εγκατασταθεί.

Αδύναμη ή καθυστερημένη NK απόκριση → εμμένουσα λοίμωξη: Αυτό μπορεί να οφείλεται σε: α) χαμηλό αριθμό ή «εξαντλημένα» NK, β) μειωμένη παραγωγή IFN-γ, γ) εξασθενημένα σήματα ενεργοποίησης από φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, δ) αναστολή από το μικροπεριβάλλον του τραχήλου (π.χ. ανοσοκατασταλτικά μόρια που εκκρίνει ο ίδιος ο HPV). Σε αυτές τις περιπτώσεις, ο HPV επιβιώνει για μήνες ή χρόνια, οδηγώντας σε εμμένουσα λοίμωξη.

Η αποτελεσματικότητα της κάθαρσης του HPV μπορεί να κατανοηθεί σχεδόν σαν “προφίλ ισχύος” των NK κυττάρων. Οι γυναίκες που απαλλάσσονται από τον HPV γρήγορα έχουν πολύ πιο αποτελεσματική πρώιμη έμφυτη απόκριση μέσω NK. Τι σημαίνει αυτό;

1. Ποσότητα και ποιότητα NK κυττάρων
Δεν αρκεί να έχει κάποιος πολλά NK—χρειάζεται να έχει τα σωστά NK.
Ορισμένα άτομα έχουν υψηλότερο ποσοστό “cytotoxic NK” (CD56^dim), τα οποία είναι τα κύρια κύτταρα που σκοτώνουν HPV-μολυσμένα κύτταρα.
Άλλα άτομα έχουν NK που, λόγω γενετικών διαφορών (π.χ. στα KIR), ενεργοποιούνται πιο εύκολα όταν δουν χαμηλό MHC-I, όπως συμβαίνει σε HPV μόλυνση.
Αυτοί οι παράγοντες επιτρέπουν στο ανοσοποιητικό να δράσει “αστραπιαία” πριν ο HPV εδραιωθεί.

 2. Πόσο καλά ενεργοποιούνται τα NK στην αρχή της λοίμωξης
Όταν ένα κύτταρο μολυνθεί από HPV, συνήθως εκφράζει στην επιφάνειά του μόρια στρες (NKG2D ligands).
Σε γυναίκες που καθαρίζουν γρήγορα τον HPV: α) Τα ΝΚ ανταποκρίνονται έντονα σε αυτά τα σήματα. β) Η παραγωγή IFN-γ είναι αυξημένη και φτάνει γρήγορα στο μολυσμένο επιθήλιο. γ) Η πρώιμη κυτταροτοξικότητα «κόβει» τον κύκλο ζωής του ιού πριν ανέβει στα ανώτερα στρώματα και πολλαπλασιαστεί.
Σε γυναίκες με εμμένουσα λοίμωξη: α) Τα NK ενεργοποιούνται αργά ή ανεπαρκώς. β) Η παραγωγή IFN-γ είναι χαμηλή. γ) Η αρχική ανοσολογική “έκρηξη” που θα έπρεπε να σταματήσει τη μόλυνση… δεν συμβαίνει.

 3. Τοπικό μικροπεριβάλλον τραχήλου που βοηθά ή αναστέλλει τα NK
Ο τράχηλος μπορεί να είναι ανοσο-ενισχυτικός ή ανοσο-κατασταλτικός. Σε γρήγορη κάθαρση: α) το επιθήλιο παράγει αρκετές IL-15 και IL-12 → ισχυρή ενεργοποίηση NK. β) τα NK μεταναστεύουν στην περιοχή εύκολα. Σε εμμένουσες λοιμώξεις: α) το μικροπεριβάλλον είναι πιο κατασταλτικό (TGF-β, IL-10), β) τα NK αναστέλλονται και δεν μπορούν να δράσουν

 4. Εξάντληση NK (NK exhaustion)
Σε χρόνια λοίμωξη, τα NK μπαίνουν σε “κατάσταση κούρασης”: α) μειωμένη κυτταροτοξικότητα, β) μειωμένη απελευθέρωση περφορίνης και γκρανζύμων, γ) χαμηλή κινητικότητα προς το επιθήλιο. Αυτός είναι λόγος που ο HPV επιμένει σε ορισμένες γυναίκες: δεν υπάρχει πια ενεργή NK πίεση πάνω στον ιό.

 Συμπέρασμα: Η ταχύτητα κάθαρσης HPV από το σώμα εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από: τη δύναμη, την ευαισθησία, την ταχύτητα ενεργοποίησης, και την αντοχή των NK κυττάρων. Όταν τα NK λειτουργούν άριστα ο HPV δεν προλαβαίνει να εγκατασταθεί.

Πώς σχετίζονται τα NK κύτταρα με την ανάπτυξη προκαρκινικών αλλοιώσεων (CIN)

Τα NK είναι κρίσιμος αντικαρκινικός μηχανισμός του τραχήλου. Έτσι:

1. Σε υγιές περιβάλλον, τα NK καθαρίζουν ανώμαλα κύτταρα πριν αυτά εξελιχθούν
Κανονικά: α) Αν ένα κύτταρο εκφράζει E6/E7 (ιικές ογκοπρωτεΐνες), παρουσιάζει “σήματα στρες”. β) Τα NK αναγνωρίζουν αυτά τα κύτταρα και τα καταστρέφουν.
Έτσι αποτρέπεται η συσσώρευση γενετικών βλαβών → προλαμβάνεται CIN.

2. Σε εμμένουσα HPV λοίμωξη, ο HPV αναστέλλει τα NK
Οι πρωτεΐνες E6 και E7: α) μειώνουν NKG2D-ligands → τα NK “δεν βλέπουν” ότι το κύτταρο είναι ανώμαλο, β) αυξάνουν τοπικά ανοσοκατασταλτικές ουσίες (π.χ. TGF-β), γ)στρεβλώνουν το μικρο-περιβάλλον ώστε τα NK να μην φτάνουν ή να μη δρουν αποτελεσματικά
Αν τα NK δεν λειτουργήσουν: α) τα ανώμαλα κύτταρα πολλαπλασιάζονται, β) σωρεύονται βλάβες DNA, γ) εμφανίζεται CIN1, δ) μπορούν να προχωρήσουν σε CIN2 ή CIN3

3. Όσο πιο μεγάλη η αναστολή των NK, τόσο πιο πιθανή η εξέλιξη τραχηλικής δυσπλασίας
Σε CIN2–CIN3 έχει παρατηρηθεί: α) σημαντική μείωση των NK στο επιθήλιο, β) μειωμένη έκφραση των κυτταροτοξικών μορίων (perforin, granzyme B), γ) μειωμένη ικανότητα IFN-γ να φτάσει στη βλάβη, δ) παρουσία NK με “εξαντλημένο” ή “εξαπατημένο” προφίλ.
Ουσιαστικά, η πρόοδος από απλή λοίμωξη σε προκαρκινική αλλοίωση είναι και σημάδι ότι τα NK έχουν ηττηθεί από τον HPV.

4. Τα NK καθορίζουν αν μια CIN βλάβη θα υποχωρήσει ή θα εξελιχθεί
CIN1 συχνά υποχωρεί όταν ενεργοποιηθούν τα NK και «καθαρίσουν» τα ανώμαλα κύτταρα.
CIN2 μπορεί να υποχωρήσει ή να παραμείνει ανάλογα με την επαναδραστηριοποίηση ή όχι των NK.
CIN3 σπάνια υποχωρεί, επειδή το μικροπεριβάλλον είναι πλέον πολύ κατασταλτικό για την NK απόκριση.

Συμπέρασμα
Η εξέλιξη μιας HPV λοίμωξης σε CIN είναι ουσιαστικά μια ιστορία σύγκρουσης μεταξύ των HPV ογκοπρωτεϊνών και των NK κυττάρων.
Αν τα NK επικρατήσουν → ο HPV φεύγει και η βλάβη υποχωρεί. Αν τα NK ηττηθούν → οι ανώμαλες κυτταρικές σειρές εξελίσσονται σε προκαρκινικές αλλοιώσεις.

Πώς ο HPV “εξουδετερώνει” συγκεκριμένους υποδοχείς των NK (NKG2D, KIR κ.ά.)

Ο HPV δεν μπλοκάρει μόνο γενικά το ανοσοποιητικό· στοχεύει συγκεκριμένα μόρια των NK κυττάρων, ώστε να μη μπορούν να δουν τα μολυσμένα κύτταρα.

1. Αναστολή του υποδοχέα NKG2D
Ο NKG2D είναι ο πιο σημαντικός ενεργοποιητικός υποδοχέας των NK. Ανιχνεύει τα “σήματα στρες” (MICA, MICB, ULBPs) που εμφανίζονται όταν ένα κύτταρο είναι μολυσμένο ή καρκινικά μεταλλαγμένο.
Ο HPV τι κάνει: α) Μειώνει την έκφραση MICA/MICB στα μολυσμένα κύτταρα μέσω της E7. β) Ακόμη χειρότερα, “ρίχνει” τα MICA/MICB σε διαλυτή μορφή (shedding). Η διαλυτή μορφή συνδέεται με τον NKG2D και τον απενεργοποιεί. Το NK δεν μπορεί πλέον να αναγνωρίζει κύτταρα με στρες. Αποτέλεσμα: Τα NK τυφλώνονται για τα μολυσμένα κύτταρα.

2. Αλλαγή του προφίλ KIR υποδοχέων
Τα NK ισορροπούν μεταξύ ενεργοποιητικών (KIR2DS) και ανασταλτικών (KIR2DL) σημάτων.
Ο HPV: α) διατηρεί επιλεκτικά ορισμένα MHC-I μόρια στη μεμβράνη (HLA-C, HLA-E) β) αυτά ενεργοποιούν ανασταλτικούς KIR γ) το NK λαμβάνει μήνυμα: «Μην σκοτώσεις αυτό το κύτταρο». Έτσι ο HPV κρατάει το κύτταρο αρκετά “φυσιολογικό” για να μην σκοτωθεί.

 3. Αναστολή υποδοχέων φυσιολογικού κυτταρικού στρες
Πέρα από NKG2D, υπάρχουν και άλλοι υποδοχείς που “αισθάνονται” στρεσαρισμένα κύτταρα: NKp30, NKp44, NKp46.
Ο HPV μειώνει την έκφραση των αντίστοιχων λιγανδών, κάνοντας το κύτταρο “μη απειλητικό” στα μάτια των NK.

 4. Αποτέλεσμα στον οργανισμό
Όταν οι υποδοχείς των NK αδρανοποιηθούν ή εξαπατηθούν: α) μειώνεται η ικανότητα πρώιμης κάθαρσης, β) αυξάνεται η πιθανότητα εμμένουσας HPV λοίμωξης, γ) διευκολύνεται η μετάβαση σε προκαρκινικές αλλοιώσεις.

Πώς οι ορμόνες και ο εμμηνορροϊκός κύκλος επηρεάζουν τα NK στον τράχηλο

Ο τράχηλος είναι ένα όργανο ορμονοευαίσθητο, και τα NK που ζουν εκεί επηρεάζονται έντονα από ορμονικές μεταβολές.

 1. Οιστρογόνα (E2) α) μειώνουν την κυτταροτοξικότητα των NK, β) μειώνουν την παραγωγή IFN-γ, γ) αυξάνουν ανοσοκατασταλτικά μόρια στον τράχηλο. Σε φάσεις υψηλών οιστρογόνων (ωοθυλακική φάση) τα NK είναι λιγότερο δραστικά. Αυτό θεωρείται ένας λόγος που ο HPV μπορεί να εγκαθίσταται ευκολότερα.

 2. Προγεστερόνη (P4)
Η προγεστερόνη: α) μειώνει την κινητικότητα των NK, β) προάγει την έκκριση TGF-β και IL-10 (κατασταλτικές για NK), γ) δημιουργεί πιο “ανεκτικό” περιβάλλον, όπως αυτό της εγκυμοσύνης. Στη λουτεϊνική φάση (μετά την ωορρηξία), τα NK καταστέλλονται ακόμα περισσότερο.

 3. Εμμηνόρροια και φλεγμονή
Κατά την περίοδο: α) το επιθήλιο ανανεώνεται, β) αυξάνονται τα σήματα στρες, γ) αυξάνεται η πρόσβαση ανοσοκυττάρων
Σε ορισμένες γυναίκες, αυτή η φάση βοηθά: α) στην επανενεργοποίηση NK κα β) την αποβολή μολυσμένων κυττάρων.
Γι’ αυτό υπάρχουν περιστατικά φυσικής υποχώρησης HPV ή CIN μετά από αρκετούς κύκλους.

 4. Εγκυμοσύνη έχουμε: α) πολύ υψηλή προγεστερόνη, β) τα NK φτάνουν στο “ελάχιστο” της δραστικότητας, γ) HPV και CIN συχνά εμφανίζονται ή ανεβαίνουν βαθμό στην κύηση, δ) και συχνά υποχωρούν μετά τον τοκετό, όταν τα NK επανενεργοποιούνται.

Πώς τα NK εμπλέκονται στην υποχώρηση CIN μετά από θεραπεία (π.χ. LEEP, κωνοειδή κ.λπ.)

Αυτό είναι ένα από τα πιο εντυπωσιακά φαινόμενα της ανοσολογίας: Μετά την αφαίρεση της βλάβης, τα NK “επιστρέφουν” και το μικροπεριβάλλον γίνεται ξανά ανοσοενεργό.

 1. Η θεραπεία αφαιρεί το κατασταλτικό μικροπεριβάλλον του HPV
Οι CIN βλάβες παράγουν: TGF-β, IL-10, ανοσοκατασταλτικά εξωσώματα, διαλυτά MICA/MICB. Αυτά καταστέλλουν τα NK.
Μετά από LEEP/κωνοειδή: το “τοξικό” μικροπεριβάλλον αφαιρείται, οι κυτταροκίνες ομαλοποιούνται, τα NK μπορούν ξανά να ενεργοποιηθούν

 2. Τα NK μεταναστεύουν ξανά προς το επιθήλιο
Η επούλωση του τραχήλου δημιουργεί: IL-15 (πολύ σημαντική για NK), χημειοκίνες που τα τραβούν στην περιοχή.
Τα NK επανέρχονται και: α) καθαρίζουν τυχόν HPV-μολυσμένα κύτταρα που έμειναν, β) αποτρέπουν δημιουργία νέας βλάβης

 3. Αύξηση κυτταροτοξικής δραστηριότητας μετά τη θεραπεία
Μελέτες έχουν δείξει ότι μετά από LEEP: αυξάνεται η περφορίνη, αυξάνονται τα γκρανζύμια, αυξάνεται η IFN-γ, αποκαθίσταται ο NKG2D υποδοχέας: Είναι σαν τα NK να “ξυπνάνε” ξανά.

 4. Τα NK καθορίζουν την πιθανότητα υποτροπής
Παρατηρήσεις:
α) Γυναίκες με καλή επαναδραστηριοποίηση NK → σχεδόν καμία υποτροπή.
β) Γυναίκες με παρατεταμένη καταστολή NK → υψηλότερη πιθανότητα επαναεμφάνισης CIN ή εμμένουσας HPV.

Συνοπτικό μεγάλο συμπέρασμα: Τα NK κύτταρα:
1. είναι η πιο σημαντική πρώτη άμυνα έναντι του HPV
2. παρακάμπτονται έξυπνα από τον ιό μέσω NKG2D και KIR
3. επηρεάζονται από ορμόνες και τον κύκλο
4. μπορούν να επανενεργοποιηθούν μετά από θεραπεία
5. παίζουν τεράστιο ρόλο στο αν μια CIN θα υποχωρήσει ή θα επανεμφανιστεί